РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В РАЗВИТИИ ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

Учитывая взаимосвязь процессов воспаления и коагуляции, а также непосредственное влияние интерлейкина-1β (IL-1β), интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли-α (TNFα) на систему гемостаза, высказывалось предположение, что они могут обуславливать риск тромбообразования не только в артериальном, но и в венозном русле. Целью настоящего исследования явилось установление роли аллельных вариантов генов IL-1β, IL-6 и TNFα в патогенезе венозного тромбоэмболизма (ВТ) у лиц молодого возраста. Был проведен ретроспективный анализ группы из 180 больных с ранним дебютом ВТ и 150 здоровых индивидов (КГ). В подгруппе больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК), осложненным тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), отмечалось существенное увеличение частоты встречаемости гомозигот по аллелям IL-6 –174C (30,8% против 13,0%, p = 0,02) и IL-1β –31Т (61,5% против 40,9%, p = 0,03), а также почти 2-кратное снижение доли лиц с генотипом IL-1β –31TC (28,2% против 51,3%, p = 0,01) по сравнению с подгруппой больных с «изолированным ТГВНК». Среди пациентов с «изолированной ТЭЛА» также отмечалась тенденция к увеличению числа лиц с вариантом IL-1β –31ТТ по сравнению как с группой больных с изолированным ТГВНК (53,8% против 40,9%, р = 0,3), так и с КГ (53,8% против 40,7%, р = 0,3), однако данные различия не были статистически значимыми. Полученные результаты свидетельствуют о том, что полиморфизм генов IL-1β, IL-6 может оказывать влияние не столько на риск развития ВТ у лиц молодого возраста, сколько на характер его клинических проявлений в этой группе.

1. Barkagan Z.S. Kliniko-patogeneticheskie varianty, nomenklatura i osnovy diagnostic gematogennykh trombofiliy [Clinical and pathogenic variants, the nomenclature and diagnostic framework hematogenic thrombophilia]. Problemy gematologii – Issues of Hematology, 1996, no. 3, pp. 5-15.

2. Vardanyan A.V. Posleoperatsionnye venoznye tromboembolicheskie oslozhneniya – real`naya opasnost` i sovremennye metody profilaktiki [Postoperative venous thromboembolic complications – real danger and modern methods of prevention]. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya – Angiology and Vascular Surgery, 2008, vol. 14, no. 1, pp. 67-72.

3. Kapustin S.I., Blinov M.N., Kargin V.D., Filanovskaya L.I., Saltykova N.B., Belyazo O.E., Golovina O.G., Shmeleva V.M., Panshina A.M., Papayan L.P. Geneticheskie determinanty nasledstvennoy trombofilii v patogeneze venoznogo tromboza [Genetical determinants of inherited thrombophilia in pathogenesis of venous thrombosis]. Terapevticheskiy arkhiv – The Therapeutic Archive, 2003, no. 10, pp. 78-80.

4. Polyakova A.P., Saltykova N.B., Kargin V.D., Vorob`eva N.A., Shmeleva V.M. Kapustin S.I. Osobennosti allel`nogo polimorfizma genov immunnogo otveta u bol`nykh s venoznym trombozom [The features of allelic polymorphism of immune response genes in patients with venous thrombosis. Materials of V All-Russian Conference “Clinical hemostasiology and hemoreology in cardiovascular surgery” (with international attendance)]. Moscow, 2011, pp. 416-417

5. Harchenko V.I., Kakorina E.P., Koryakin M.V., Virin M.M., Undritsov V.M., Smirnova N.L., Onishchenko P.I., Potievskiy B.G., Mikhaylova R.Yu. Smertnost` ot bolezney sistemy krovoobrashcheniya v Rossii i v ekonomicheski razvitykh stranakh. Neobkhodimost` usileniya kardiologicheskoy sluzhby i modernizatsii meditsinskoy statistiki v Rossiyskoy Federatsii [The cardiovascular diseases mortality in Russiaand developed countries. The necessity of intensification of Cardiological service and modernization of medical statistics in Russian Federation]. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal – Russian Cardiological Journal, 2005, no. 2, pp. 5-18.

6. Beckers M., Ruven H., Haas F. Single nucleotide polymorphisms in inflammation-related genes are associated with venous thromboembolism. European Journal of Internal Medicine, 2010, vol. 21, no. 4, pp. 289-292.

7. Belfer I., Buzas B., Hipp H., Doevendans P.A., ten Cate H., Prins M.H., Biesma D.H. Haplotype structure of inflammatory cytokines genes (IL1B, IL6 and TNF/LTA) in US Caucasians and African Americans. Genes Immun., 2004, vol. 5, no. 6, pp. 505-512.

8. Chen H., Wilkins L.M., Aziz N., Cannings C., Wyllie D.H., Bingle C., Rogus J., Beck J.D., Offenbacher S., Cork M.J., Rafie-Kolpin M., Hsieh C.-M., Kornman K.S., Duff G. W. Single nucleotide polymorphisms in the human interleukin-1B gene affect transcription according to haplotype context. Human Molecular Genetics, 2006, vol. 15, no. 4, pp. 519-529.

9. Christiansen S.C., N ss I.A., Cannegieter S.C., Hammerstrøm J., Rosendaal F.R., Reitsma P.H. Inflammatory Cytokines as Risk Factors for a First Venous Thrombosis: A Prospective Population-Based Study. Plos Med., 2006, vol. 3, no. 8, pp. 1414-1419.

10. Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood, 1996, vol. 87, pp. 2095-2147.

11. El-Omar E.M., Carrington M., Chow W.-Ho, McColl K.E., Bream J.H., Young H.A., Herrera J.,Lissowska J., Yuan C.C., Rothman N., Lanyon G., Martin M., Fraumeni J.F.Jr., Rabkin C.S. Interleukin-1polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature, 2000, vol. 404, no. 6776, pp. 398-402.

12. Fernandez-Real J.-M., Broch M., Vendrell J., Richart C., Ricart W. Interleukin-6 Gene Polymorphism and Lipid Abnormalities in Healthy Subjects. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2000, vol. 85,no. 3, pp. 1334-1339.

13. Frangogiannis N.G., Smith C.W., Entman M.L. The inflammatory response in myocardial infarction. Cardiovascular Research, 2002, vol. 53, no. 1, pp. 31-47.

14. Franchini M., Lippi G., Manzato F. Recent acquisitions in the pathophysiology, diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation. Thrombosis J., 2006, vol. 4, no. 1, pp. 4-15.

15. Guasch J.F., Bertina R.M., Reitsma P.H. Five novel intragenic dimorphisms in the human Interleukin-1 genes combine to high informativity. Cytokine, 1996, vol. 8, no. 8, pp. 598-602.

16. Hall S.K., Perregaux D.G., Gabel C.A., Woodworth T., Durham L.K., Huizinga T.W.F., Breedveld F.C., Seymour A.B. Correlation of polymorphic variation in the promoter region of the interleukin-1β gene with secretion of interleukin-1β protein. Arthritis & Rheumatism, 2004, vol. 50, no. 6, pp. 1976-1983.

17. Heit J.A., Melton III L.J., Lohse C.M., Petterson T.M., Silverstein M.D., Mohr D.N., O’Fallon W.M. Incidence of Venous Thromboembolism in hospitalized Patients vs Community Residents. Mayo Clin Proc., 2001, vol. 76, pp. 1102-1110.

18. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and Atherosclerosis. Circulation, 2002, vol. 105, no. 9, pp. 1135–1143.

19. Miller S.A., Dykes D.D. and Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucl Acid Res., 1988, vol. 16, no. 3, pp. 1215-1218.

20. Ohashi J., Naka I., Doi A., Patarapotikul J., Hananantachai H., Tangpukdee N., Looareesuwan S., Tokunaga K. A functional polymorphism in the IL1B gene promoter, IL1B -31C>T, is not associated with cerebral malaria in Thailand A functional polymorphism in the IL1B gene promoter, IL1B -31C>T, is not associated with cerebral malaria in Thailand. Malar J., 2005, vol. 4, no. 1, pp. 38-44.

21. Ozen S., Alikasifoglu M., Bakkaloglu A., Duzova A., Jarosova K., Nemcova D., Besbas N., Venkovsky J., Tunclilek E. Tumour necrosis factor alpha G->A -238 and G->A -308 polymorphisms in juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology, 2002, vol. 41, no. 2, pp. 223-227.

22. Pet j J. Inflammation and coagulation. An overview. Thrombosis Research, 2011, vol. 127, pp. 34-37.

23. Reitsma P.H., Rosendaal F.R. Activation of innate immunity in patients with venous thrombosis: the Leiden Thrombophilia Study. J. Thromb. Haemost., 2004, vol. 2, no. 4, pp. 619-622.

24. Rosendaal F.R., Reitsma P.H. Genetics of venous thrombosis. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2009, vol. 7, pp. 301–304.

25. Steinbrugger I., Haas A., Maier R., Renner W., Mayer M., Werner C., Wedrich A., El-Shabrawi Y., Schmut O., Weger M. Analysis of inflammation- and atherosclerosis-related gene. Molecular Vision, 2009, vol. 15, pp. 609-618.

26. Ulfhammer E., Larsson P., Karlsson L., Hrafnkelsdottir T., Bokarewa M., Tarkowski A., Jern S. TNF-α mediated suppression of tissue type plasminogen activator expression in vascular endothelial cells is NF-κBand p38 MAPK-dependent. J. Thromb. Haemost., 2006, vol. 4, no. 8, pp. 1781-1789.

27. van Aken B.E., den Heijer M., Bos G.M.J. Recurrent Venous Thrombosis and Markers of Inflammation. J. Thromb. Haemost., 2000, vol. 83, pp. 536-539.

28. van der Poll T., Levi M., Hack C.E., ten Cate H., van Deventer S.J.H., Eerenberg A.J.M., de Groot E.R., Jansen J., Gallati H., Bueller H.R., ten Cate J.W., Aarden L.A. Elimination of Interleukln 6 Attenuates Coagulation Activation in Experimental Endotoxemia in Chimpanzees. J. Exp. Med., 1994, vol. 179, pp. 1254-1259.

29. van Minkelen R., de Visser M.C.H., Houwing-Duistermaat J.J., Vos H.L., Bertina R.M., Rosendaal F.R. Haplotypes of IL1B, IL1RN, IL1R1, and IL1R2 and the Risk of Venous Thrombosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2007, vol. 27, no. 6, pp. 1486-1491.