Метаболизм лимфоцитов и уровень циркулирующих цитокинов у детей с аутоиммунными заболеваниями

В последние десятилетия отмечен рост заболеваемостью аутоиммунными заболеваниями (АИЗ) среди взрослых и детей. В основе иммунопатогенеза АИЗ лежит дисбаланс между аутоагрессивными и регуляторными клетками (Treg), который регулируется метаболическими сигнальными путями и цитокиновым микроокружением. Понимание механизмов иммунометаболизма открывает новые возможности терапии пациентов с АИЗ. Цель – оценить активность дегидрогеназ лимфоцитов, сопряженных с OXPHOS и гликолизом в зависимости от уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у детей с АИЗ.

Обследовано 324 ребенка с АИЗ: 80 – болезнь Крона (БК), 53 – язвенный колит (ЯК), 89 – псориаз (ПС), 66 – рассеянный склероз (РС), 36 – аутоиммунный гепатит (АИГ). Активность митохондриальных дегидрогеназ (сукцинатдегидрогеназы (СДГ) и глицерол-3-фосфатдегидрогеназы (ГФДГ)) оценивали иммуноцитохимическим методом с использованием проточной цитометрии. Уровень цитокинов (ЦК) в сыворотках крови определяли мультиплексным анализом.

В каждой исследованной группе детей выявлены ЦК с наибольшими значениями в обострении и в ремиссии заболевания. Максимальные значения ЦК были у пациентов в обострении: для БК, ЯК, ПС, РС–IL-23;АИГ–IL-27.Оценка комплексов цитокинов, ассоциированных с клетками показала достоверные отличия между пациентами в обострении / ремиссии: БК, ЯК и ПС – M1(IL-1+IL-6+TNFα), cTh1 (IFNγ+IL-12p70+TNFβ+IL-2), cTh2 (IL-4+IL-5+IL-10+IL-13+IL-17E/IL-25+IL-33), cTh17 (IL-1β+IL-6+IL-17A+IL-17F+IL-21+IL-22+IL-23); РС – M1, cTh1, cTh2; АИГ – cTh2. Активность СДГ в ремиссии АИЗ отличалась между патологиями в CD4+ клетках, Th17 и Treg. В обострении АИЗ отличия были в Treg между пациентами с ЯК и ПС. Наибольшая активность ГФДГ в обострении наблюдалась у БК в CD4+ лимфоцитах, Th17 и Treg. Соотношение СДГ/ГФДГ в Т-лимфоцитах у детей с БК в обострении и ремиссии было наименьшим и достоверно ниже, чем при ЯК, ПС, РС, АИГ и условно здоровых детей. В группе детей с низким соотношение СДГ/ГФДГ были достоверно увеличены уровни CCL20/MIP3a, IFNγ, IL-12p70, IL-13, IL-17A, IL-1β, TNFα.

Выявлены информативные цитокиновые комплексы у детей с АИЗ различной этиологии. Показана взаимосвязь метаболической активности лимфоцитов и уровня циркулирующих цитокинов.

1. Купцова Д.Г., Радыгина Т.В., Мурашкин Н.Н., Фрейдлин Е.В., Курбатова О.В., Петричук С.В. Особенности содержания цитокинов и хемокинов в сыворотке крови у детей с вульгарным псориазом // Цитокины и воспаление, 2023. Т. 20, № 1. C. 18-24.

2. Курбатова О.В., Радыгина Т.В., Купцова Д.Г., Петричук С.В., Мовсисян Г.Б., Потапов А.С., Мурашкин Н.Н., Абдуллаева Л.М., Фисенко А.П. Координация сигнального пути NF-κB и метаболизма лимфоцитов у детей с аутоиммунными заболеваниями // Российский иммунологический журнал, 2023. Т. 26, № 4. C. 491-500. doi: 10.46235/1028-7221-13800-COT.

3. Радыгина Т.В., Фисенко А.П., Петричук С.В., Купцова Д.Г., Курбатова О.В., Фрейдлин Е.В., Потапов А.С., Мурашкин Н.Н., Бурсагова Б.И., Абдуллаева Л.М., Семикина Е.Л. Изменения цитокиновых комплексов у детей с аутоиммунными заболеваниями при разной эффективности их биологической терапии // Российский педиатрический журнал, 2023. Т. 26, № 6. С. 390-398.

4. Bujak R., Struck-Lewicka W., Markuszewski MJ, Kaliszan R. Metabolomics for laboratory diagnostics. J. Pharm Biomed. Anal., 2015, Vol. 113, pp. 108-120.

5. Chetaille Nézondet A.L., Poubelle P.E., Pelletier M. The evaluation of cytokines to help establish diagnosis and guide treatment of autoinflammatory and autoimmune diseases. J. Leukoc. Biol., 2020, Vol. 108. no. 2. pp. 647-657.

6. Conrad N., Misra S, Verbakel J.Y., Verbeke G., Molenberghs G.., Taylor P.N., Mason J., Sattar N., McMurray J.J.V., McInnes I.B., Khunti K., Cambridge G. Incidence, prevalence, and co-occurrence of autoimmune disorders over time and by age, sex, and socioeconomic status: a population-based cohort study of 22 million individuals in the UK. Lancet, 2023, Vol. 401, no. 10391, pp. 1878-1890.

7. Hamaidi I., Kim S. Sirtuins are crucial regulators of T cell metabolism and functions. Exp. Mol. Med., 2022, Vol. 54, pp. 207-215.

8. Kelly B., O’Neill L.A.J. Metabolic reprogramming in macrophages and dendritic cells in innate immunity. Cell Res., 2015, Vol. 25., pp. 771-784.

9. Kosmaczewska A. Low-dose interleukin-2 therapy: A driver of an imbalance between immune tolerance and autoimmunity. Int. J. Mol. Sci., 2014, Vol.15., pp. 18574-18592.

10. Lin Y., Xue K., Li Q., Liu Z., Zhu Z., Chen J., Dang E., Wang L., Zhang W., Wang G., Li B. Cyclin-Dependent Kinase 7 Promotes Th17/Th1 Cell Differentiation in Psoriasis by Modulating Glycolytic Metabolism. J. Invest. Dermatol., 2021, Vol. 141, no. 11, pp.2656-2667.

11. Liu S., Liao S., Liang L., Deng J., Zhou Y.. The relationship between CD4+ T cell glycolysis and their functions. Trends Endocrinol. Metab., 2023, Vol. 34, no. 6, pp. 345-360.

12. Ross S.H., Cantrell D.A. Signaling and function of interleukin-2 in T lymphocytes. Annu. Rev. Immunol., 2018, Vol. 36, pp. 411-433.

13. Wu B., Wan Y. Molecular Control of Pathogenic Th17 Cells in Autoimmune Diseases. Int. Immunopharmacol., 2020, Vol. 80, 106187. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106187.

14. Zhang S., Gang X., Yang S., Cui M., Sun L., Li Z., Wang G. The Alterations in and the Role of the Th17/Treg Balance in Metabolic Diseases. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 678355. doi: 10.3389/fimmu.2021.678355.

15. Zhou L., Lopes J.E., Chong M.M., Ivanov I.I., Min R., Victora G.D., Shen Y., Du J., Rubtsov Y.P., Rudensky A.Y., Ziegler S.F. Littman D.R. TGF-Beta-Induced Foxp3 Inhibits T(H)17 Cell Differentiation by Antagonizing RORgammat Function. Nature, 2008, Vol. 453, no. 7192, pp. 236-240.