PD-1/B7-H1-ОПОСРЕДОВАННАЯ ПРО-АПОПТОГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК КАК ВОЗМОЖНЫЙ МЕХАНИЗМ НАРУШЕНИЯ АНТИГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

Резюме. Целью работы явилось изучение PD-1/B7-H1-сигнального пути индукции апоптоза и анергии Т-клеток, как одного из возможных механизмов снижения антиген-специфического ответа против M. tuberculosis. Было обследовано 76 больных туберкулезом легких (ТБЛ), различающихся по уровню ответа на туберкулиновый очищенный белковый дериват (PPD). Установлено, что у больных ТБЛ дендритные клетки (ДК), генерированные in vitro из моноцитов крови в присутствии GMCSF+IFNα, характеризуются повышенной экспрессией В7-Н1, высоким уровнем продукции IL-10 и низкой аллостимуляторной активностью в СКЛ. Показано также, что ДК больных ТБЛ усиливают апоптоз и блокируют клеточное деление Т-лимфоцитов в алло-СКЛ. Таким образом, ДК больных ТБЛ обладают повышенным толерогенным потенциалом, поскольку через PD-1/B7-H1-сигнальный путь в комбинации с IL-10 индуцируют апоптоз/анергию отвечающих Т-клеток. Нейтрализующие анти-PD1-антитела частично отменяют про-апоптогенный/толерогенный эффект ДК. Выявленный феномен, очевидно, имеет клиническое значение, поскольку наиболее ярко проявляется у больных ТБЛ с низким антиген-специфическим ответом на PPD.

1. Сахно Л.В., Распай Ж.М., Тихонова М.А., Никонов С.Д., Жданов О.А., Останин А.А., Черных Е.Р. Дефект антигенпрезентирующих клеток у больных туберкулезом легких // Мед. иммунология. – 2009. – Т. 11, № 2-3. – С. 245-254.

2. Сахно Л.В., Тихонова М.А., Останин А.А., Никонов С.Д., Жданов О.А., Черных Е.Р. Интерлейкин-2 в коррекции анергии Т-клеток у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. – 2006. – № 1. – С. 48-52.

3. Черных Е.Р., Сахно Л.В., Хонина Н.А., Тихонова М.А., Кожевников В.С., Никонов С.Д., Жданов О.А., Останин А.А. Субпопуляционная принадлежность Т-клеток, подверженных анергии и апоптозу, у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. – 2002. – № 7. – С. 43-48.

4. Chauvin C., Josien R. Dendritic cells as killers: mechanistic aspects and potential roles // J. Immunol. – 2008. – Vol. 181. – P. 11-16. 5. Chen L., Zhang Z., Chen W., Zhang Z., Li Y., Shi M., Zhang J., Chen L., Wang S., Wang F.-S. B7-H1 up-regulation on myeloid dendritic cells significantly suppresses T cell immune function in patients with chronic hepatitis B // J. Immunol. – 2007. – Vol. 178. – P. 6634-6641.

5. Curiel T.J., Wei S., Dong H., Alvarez X., Cheng P., Mottram P., Krzysiek R., Knutson K.L., Daniel B., Zimmermann M.C. Blockade of B7-H1 improves myeloid dendritic cell-mediated antitumor immunity // Nat. Med. – 2003. – Vol. 9. – P. 562-567.

6. Dong H., Chen X. Immunoregulatory role of B7-H1 in chronicity of inflammatory responses // Cell. Mol. Immunology. – 2006. – Vol. 3. – P. 179-187.

7. Hanekom W.A., Mendillo M., Manca C., Haslett P., Siddiqui M., Barry C., Kaplan G. Mycobacterium tuberculosis inhibits maturation of human monocyte-derived dendritic cells in vitro // J. Infect. Diseases. – 2003. – Vol. 188. – P. 257-266.

8. Hirsch C.S., Johnson J.L., Okwera A., Kanost R.A., Wu M., Peters P., Muhumuza M., Mayanja-Kizza H., Mugerwa R.D., Mugyenyi P., Ellner J.J., Toossi Z. Mechanisms of apoptosis of T-cells in human tuberculosis // J. Clin. Immunol. – 2005. – Vol. 25. – P. 353-364.

9. Jurado J.O., Alvarez I.B., Pasquinelli V., Martínez G.J., Quiroga M.F., Abbate E., Musella R.M., Chuluyan H.E., García V.E. Programmed death (PD)-1:PD-Ligand 1/PDLigand 2 pathway inhibits T cell effector functions during human tuberculosis // J. Immunol. – 2008. – Vol. 181. – P. 116-125.

10. Selenko-Gebauer N., Majdic O., Szekeres A., Hofler G., Guthann E., Korthauer U., Zlabinger G., Steinberger P., Pickl W.F., Stockinger H., Knapp W., Stockl J. B7-H1 (Programmed death-1 ligand) on dendritic cells is involved in the induction and maintenance of T cell anergy // J. Immunol. – 2003. – Vol. 170. – P. 3637-3644.

11. Sharpe A.H., Wherry E.J., Ahmed R., Freeman G.J. The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection // Nature Immunology. – 2007. – Vol. 8. – P. 239-245.

12. Stenger S., Niazi K.R., Modlin R.L. Downregulation of CD1 on antigen-presenting cells by infection with Mycobacterium tuberculosis // J. Immunol. – 1998. – Vol. 161. – P. 3582-3588.

13. Wesa A.K., Storkus W.J. Killer dendritic cells: mechanisms of action and therapeutic implications

14. for cancer // Cell Death and Differentiation. – 2008. – Vol. 15. – P. 51-57.

15. Ye P., Weng Z.-H., Zhang S.-L. Zhang J.-A., Zhao L., Dong J.-H., Jie S.-H., Pang R., Wei R.-H. Programmed death-1 expression is associated with the disease status in hepatitis B virus infection // Word J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 14. – P. 551-4557.