Уровни местных цитокинов как прогностический фактор раннего рецидива немышечно-инвазивной карциномы мочевого пузыря

Цель работы — дать оценку локального уровня цитокинов в качестве возможных прогностических факторов раннего рецидивирования немышечно-инвазивного мочевого пузыря (НМИРМП). В исследование включено 75 больных: 51 с первичным и 24 — с рецидивным НМИРМП; в обеих группах были опухоли высокой и низкой степени злокачественности (HG и LG). Больных с первичным НМИРМП наблюдали в течение 9 мес. после лечения: ТУР и адъювантная химиотерапия (№6). Из образцов опухолевой ткани готовили супернатанты, в которых определяли уровни цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-10, IL-18, TNFα, IFNγ, IL-8) методом ИФА. Результаты исследования показали, что у больных с первичным НМИРМП рецидивы развились в 15 случаях (46,8%) LG и в 11 (45%) — HG-опухолей; не выявлено различий в зависимости от степени злокачественности. В исходно рецидивных опухолях как HG, так и LG, уровни цитокинов были максимальными: в LG они превышали первичные от 7,1 (IFNγ) до 300 (IL-6) раз, в HG — от 2,0 (IL-10) до 9,7 (IL-6) раз. Уровни IL-1β, IL-6, IL-10, IFNγ, IL-8 были выше в тех первичных LG-опухолях, которые рецидивировали через 6-9 мес. наблюдения, чем в нерецидивировавших, хотя их содержание было значительно ниже, чем в исходно рецидивных опухолях (от 2,6 раз для IFNγ до 150 раз для IL-6). Сходная тенденция, хотя и не по тем же цитокинам, наблюдалась в HG-опухолях: тканевые уровни IL-6, IL-10, IL-18 и TNFα были выше в опухолях, рецидивировавших через 6-9 мес. после лечения. Повышение уровней двух цитокинов было общим для LG- и HG-опухолей (IL-6 и IL-10), что можно рассматривать в качестве нового фактора негативного прогноза. Таким образом, рецидивирование LG и HG НМИРМП связано с некоторыми иммунологическими механизмами, а именно с локальной гиперпродукцией цитокинов, особенно IL-6 и IL-10, хотя IL-Іβ, IL-8, IFNγ могут играть роль при LG, а IL-18, TNFα — при HG-опухолях. Учитывая общие сигнальные пути IL-6 и IL-10 (JAK/STAT), эти транскрипционные факторы могут быть потенциальными мишенями для новых эффективных подходов к лечению.

1. Abaurrea A., Araujo A.M., Caffarel M.M. The Role of the IL-6 cytokine family in epithelial-mesenchymal plasticity in cancer progression. Int. J. Mol. Sci., 2021, Vol. 22, no. 15, 8334. doi: 10.3390/ijms22158334.

2. Bazaev A.L., Kit O.I., Zlatnik E.Y., Kolesnikov E.N., Trifanov V.S., Snezhko A.V., Myagkov R.E., Averkin M.A., Selyutina O.N., Bondarenko E.S., Zolotareva E.I., Kazieva T.B., Sanamyants S.V. Factors of local immunity in esophageal tumors of various stages. J. Clin. Oncol., 2018, Vol. 36, no. 15 suppl., e16013. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.e16013.

3. Cao R., Yuan L., Ma B., Wang G., Tian Y. Tumor microenvironment (TME) characterization identified prognosis and immunotherapy response in muscle-invasive bladder cancer (MIBC). Cancer Immunol. Immunother., 2021, Vol. 70, no. 1, pp. 1-18.

4. Chang C.M., Lam H.Y.P., Hsu H.J., Jiang S.J. Interleukin-10: A double-edged sword in breast cancer. Tzu Chi Med. J., 2021, Vol. 33, no. 3, pp. 203-211.

5. Grivennikov S.I. Inflammation and colorectal cancer: Colitis-associated neoplasia. Semin. Immunopathol., 2013, Vol. 35, pp. 229-244.

6. Hatogai K., Sweis R.F. The tumor microenvironment of bladder cancer. Adv. Exp. Med. Biol., 2020, Vol. 1296, pp. 275-290.

7. Kartikasari A.E.R., Huertas C.S., Mitchell A., Plebanski M. Tumor-induced inflammatory cytokines and the emerging diagnostic devices for cancer detection and prognosis. Front. Oncol., 2021, Vol. 11, 692142. doi: 10.3389/fonc.2021.692142.

8. Lan T., Chen L., Wei X. Inflammatory cytokines in cancer: comprehensive understanding and clinical progress in gene therapy. Cells, 2021, Vol. 10, no. 1, 100. doi: 10.3390/cells10010100.

9. Marzagalli M., Fontana F., Raimondi M., Limonta P. Cancer stem cells-key players in tumor relapse. Cancers (Basel), 2021, Vol. 13, no. 3, 376. doi: 10.3390/cancers13030376.

10. Morris R.M., Mortimer T.O., O'Neill K.L. Cytokines: can cancer get the message? Cancers (Basel), 2022, Vol. 14, no. 9, 2178. doi: 10.3390/cancers14092178.

11. Radharani N.N.V., Yadav A.S., Nimma R., Kumar T.V.S., Bulbule A., Chanukuppa V., Kumar D., Patnaik S., Rapole S., Kundu G.C. Tumor-associated macrophage derived IL-6 enriches cancer stem cell population and promotes breast tumor progression via Stat-3 pathway. Cancer Cell Int., 2022, Vol. 22, no. 1, 122. doi: 10.1186/s12935-022-02527-9.

12. Sagakyants A.B., Belyakova L.I., Shevchenko A.N., Bondarenko E.S., Zlatnik E.Yu., Novikova I.A., Filatova E.V., Hvan V.K., Khomutenko I.A., Burtsev D.V. Local immunity features in patients with non-invasive muscular bladder cancer of various degrees of malignance. South Russian Journal of Cancer, 2022, Vol. 3, no. 4, pp. 58-66.

13. Suarez-Carmona M., Lesage J., Cataldo D., Gilles C. EMT and inflammation: inseparable actors of cancer progression. Mol. Oncol., 2017, Vol. 11, no. 7, pp. 805-823.

14. Zlatnik E.Yu., Bazaev A.L., Kochuev S.S. Prognostic significance of tissue cytokines' levels in some malignant tumors. Russian Journal of Immunology, 2019, Vol. 22, no. 2-1, pp. 270-271. (In Russ.)

15. Zlatnik E.Yu., Kochuev S.S., Demidova A.A., Przhedetzky Yu.V., Pozdniakova V.V., Khokhlova O.V., Novikova I.A. Prognosis of melanoma progression based on its cytokine microenvironment. J. Clin. Oncol., 2018, Vol. 36, no. 15 suppl., e21625. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.e21625.