Синдром активации тучных клеток: новое мировоззрение

Синдром активации тучных клеток (САТК) является тяжелым рецидивирующим заболеванием, требующим стационарного лечения, в клинической картине которого присутствуют признаки анафилаксии. В статье представлены диагностические критерии, позволяющие дифференцировать САТК от других тяжелых, имеющих сходную симптоматику состояний, а также обсуждены локальные формы активации тучных клеток.

Консенсусной группой установлены четкие критерии для диагностики САТК. Эти согласованные критерии включают эпизодическое (рецидивирующее) появление типичных системных симптомов, которые вызываются медиаторами тучных клеток и затрагивают как минимум 2 системы органов; увеличение уровня триптазы в сыворотке крови, по крайней мере на 20% по сравнению с индивидуальным исходным уровнем триптазы плюс 2 нг/мл триптазы в течение 3-4 часов после реакции; положительный ответ на препараты, которые либо нацелены на медиаторы тучных клеток, либо на их эффекты.

Классификация САТК носит этиологический характер и подразделяется на первичный (клональный) САТК, вторичный САТК и идиопатический САТК. Первичный САТК определяется клональной экспансией тучных клеток и является системным мастоцитозом. При вторичном САТК нормальные тучные клетки активируются известными триггерами, например IgE. Если ни клональная экспансия, ни триггер активации тучных клеток не могут быть идентифицированы, состояние определяется как идиопатический САТК.

Особый интерес к САТК привлекла новая коронавирусная инфекция COVID-19, было высказано предположение, что тяжелый вариант течения COVID-19 обусловлен скрытым САТК, однако критерии САТК у этих пациентов не воспроизводились. При наличии локальных симптомов, например крапивницы, либо при поражении 1 органа, например изолированные желудочно-кишечные симптомы, и подозрении на активацию тучных клеток в основе патогенеза был введен термин «расстройство активации тучных клеток». Также в статье обсуждены несколько различных медиаторов, которые предлагаются для использования в диагностике САТК.

Однако гипердиагностика САТК влечет за собой риск пропустить основную патологию, не связанную с САТК, и требует дифференциальной диагностики с рядом заболеваний. При отсутствии тяжелых приступов (с гипотонией и шоком) вероятность САТК в целом очень низкая. Безусловно, пациенты с мастоцитозом и/или подтвержденной IgE-зависимой аллергией имеют более высокий риск развития САТК, но ключевым диагностическим маркером является связанное с событием повышение триптазы ТК по сравнению с исходным уровнем, измеренное в бессимптомном интервале. Когда повышение уровня триптазы достигает определенного порога (20% от исходного уровня плюс 2 нг/мл), весьма вероятен диагноз «САТК».

1. Мачарадзе Д.Ш. Тучные клетки и триптаза. Современные представления // Медицинская иммунология, 2021. Т. 23, № 6. С. 1271-1284. doi: 10.15789/1563-0625-MCA-2193.

2. Afrin L.B., Ackerley M.B., Bluestein L.S., Brewer J.H., Brook J.B., Buchanan A.D., Cuni J.R., Davey W.P., Dempsey T.T., Dorff S.R., Dubravec M.S., Guggenheim A.G., Hindman K.J., Hoffman B., Kaufman D.L., Kratzer S.J., Lee T.M., Marantz M.S., Maxwell A.J., McCann K.K., McKee D.L., Menk Otto L., Pace L.A., Perkins D.D., Radovsky L., Raleigh M.S., Rapaport S.A., Reinhold E.J., Renneker M.L., Robinson W.A., Roland A.M., Rosenbloom E.S., Rowe P.C., Ruhoy I.S., Saperstein D.S., Schlosser D.A., Schofield J.R., Settle J.E., Weinstock L.B., Wengenroth M., Westaway M., Xi S.C., Molderings G.J. Diagnosis of mast cell activation syndrome: A global “consensus-2.” Diagnosis (Berl.), 2021, Vol. 8, no. 2, pp. 137-152.

3. Afrin L.B., Weinstock L.B., Molderings G.J. Covid-19 hyperinflammation and post-Covid-19 illness may be rooted in mast cell activation syndrome. Int. J. Infect. Dis., 2020, Vol. 100, no. 11, pp. 327-332.

4. Altmüller J., Haenisch B., Kawalia A. Mutational profiling in the peripheral blood leukocytes of patients with systemic mast cell activation syndrome using next-generation sequencing. Immunogenetics, 2017, Vol. 69, no. 6, pp. 359-369.

5. Asadi S., Alysandratos K.D., Angelidou A., Miniati A., Sismanopoulos N., Vasiadi M., Zhang B., Kalogeromitros D., Theoharides T.C. Substance P (SP) induces expression of functional corticotropin-releasing hormone receptor-1 (CRHR-1) in human mast cells. J. Invest. Dermatol., 2012, Vol. 132, no. 2, pp. 324-329.

6. Asadi S., Theoharides T.C.. Corticotropin-releasing hormone and extracellular mitochondria augment IgE-stimulated human mast-cell vascular endothelial growth factor release, which is inhibited by luteolin. J. Neuroinflam., 2012, Vol. 9, no. 4, 85. doi: 10.1186/1742-2094-9-85.

7. Buttgereit T., Gu S., Carneiro-Leão L., Gutsche A., Maurer M., Siebenhaar F. Idiopathic mast cell activation syndrome is more often suspected than diagnosed-A prospective real-life study. Allergy, 2022, Vol. 77, no. 9, pp. 2794-2802.

8. Castells M., Butterfield J. Mast cell activation syndrome and mastocytosis: initial treatment options and long-term management. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2019, Vol. 7, no. 4, pp. 1097-1106.

9. Cheng L.E., Hartmann K., Roers A., Krummel M.F., Locksley R.M. Perivascular mast cells dynamically probe cutaneous blood vessels to capture immunoglobulin E. Immunity, 2013, Vol. 38, no. 1, pp. 166-175.

10. Choi H.W., Suwanpradid J., Kim I.H., Staats H.F., Haniffa M., MacLeod A.S., Abraham S.N. Perivascular dendritic cells elicit anaphylaxis by relaying allergens to mast cells via microvesicles. Science, 2018, Vol. 362, no. 9, 6415. doi: 10.1126/science.aao0666.

11. Donelan J., Boucher W., Papadopoulou N., Lytinas M., Papaliodis D., Dobner P., Theoharides T.C. Corticotropin-releasing hormone induces skin vascular permeability through a neurotensin-dependent process. Proc. Natl Acad. Sci USA, 2006, Vol. 103, no. 20, pp. 7759-7764.

12. Galli S.J. The mast cell-IgE paradox: from homeostasis to anaphylaxis. Am. J. Pathol., 2016, Vol. 186, no. 2, pp. 212-224.

13. Jackson C.W., Pratt C.M., Rupprecht C.P., Pattanaik D., Krishnaswamy G. Mastocytosis and mast cell activation disorders: clearing the air. Int. J. Mol. Sci., 2021, Vol. 22, no. 20, 11270. doi: 10.3390/ijms222011270.

14. Kempuraj D., Selvakumar G.P., Ahmed M.E., Raikwar S.P., Thangavel R., Khan A., Zaheer S.A., Iyer S.S., Burton C., James D., Zaheer A. COVID-19, Mast cells, cytokine storm, psychological stress, and neuroinflammation. Neuroscientist, 2020, Vol. 26, no. 5-6, pp. 402-414.

15. Kritas S.K., Ronconi G., Caraffa A., Gallenga C.E., Ross R., Conti P. Mast cells contribute to coronavirus-induced inflammation: new anti-inflammatory strategy. J. Biol. Regul. Homeost. Agents, 2020, Vol. 34, no. 1, pp. 9-14.

16. Lyons J.J. Hereditary alpha tryptasemia: genotyping and associated clinical features. Immunol. Allergy Clin. North Am., 2018, Vol. 38, no. 3, pp. 483-495.

17. Maintz L., Wardelmann E., Walgenbach K., Fimmers R., Bieber T., Raap U., Novak N. Neuropeptide blood levels correlate with mast cell load in patients with mastocytosis. Allergy, 2011, Vol. 66, no. 7, pp. 862-869.

18. Mehta P., McAuley D.F., Brown M., Sanchez E., Tattersall R.S., Manson J.J., HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet, 2020, Vol. 359, no. 10229, pp. 1033-1034.

19. Mukai K., Tsai M., Saito H., Galli S.J. Mast cells as sources of cytokines, chemokines, and growth factors. Immunol. Rev., 2018, Vol. 282, no. 1, pp. 121-150.

20. Ratnaseelan A.M., Tsilioni I., Theoharides T.C. Effects of mycotoxins on neuropsychiatric symptoms and immune processes. Clin. Ther., 2018, Vol. 40, no. 6, pp. 903-917.

21. Rodriguez Cetina B.H., Heinbokel T., Uehara H., Camacho V., Minami K., Nian Y., Koduru S., El Fatimy R., Ghiran I., Trachtenberg A.J., de la Fuente M.A., Azuma H., Akbari O., Tullius S.G., Vasudevan A., Elkhal A. Mast cells regulate CD4(+) T-cell differentiation in the absence of antigen presentation. J. Allergy Clin. Immunol., 2018, Vol. 142, no. 6, pp. 1894-1908.

22. Russell N., Jennings S., Jennings B., Jennings B., Slee V., Sterling L., Castells M., Valent P., Akin C. The mastocytosis society survey on mast cell disorders: part 2-patient clinical experiences and beyond. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2018, Vol. 7, no. 4, pp. 1157-1165.

23. Sabato V., Chovanec J., Faber M., Milner J.D., Ebo D., Lyons J.J. First identification of an inherited TPSAB1 quintuplication in a patient with clonal mast cell disease. J. Clin. Immunol., 2018, Vol. 38, no. 4, pp. 457-459.

24. Taracanova A., Tsilioni I., Conti P., Norwitz E.R., Leeman S.E., Theoharides T.C. Substance P and IL-33 administered together stimulate a marked secretion of IL-1beta from human mast cells, inhibited by methoxyluteolin. Proc. Natl Acad. Sci USA, 2018, Vol. 115, no. 40, pp. 9381-9390.

25. Theoharides T.C. Covid-19, pulmonary mast cells, cytokine storms, and beneficial actions of luteolin. Biofactors., 2020, Vol. 46, no. 3, pp. 306-308.

26. Theoharides T.C. Mold and Immunity. Clin. Ther., 2018, Vol. 40, no. 6, pp. 882-884.

27. Theoharides T.C. Neuroendocrinology of mast cells: challenges and controversies. Exp. Dermatol., 2017, Vol. 26, no. 9, pp. 751-759.

28. Theoharides T.C. Potential association of mast cells with coronavirus disease 2019. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2021, Vol. 126, no. 3, pp. 217-218.

29. Theoharides T.C., Stewart J.M., Hatziagelaki E., Kolaitis G. Brain “fog,” inflammation and obesity: key aspects of 2 neuropsychiatric disorders improved by luteolin. Front. Neurosci., 2015, Vol. 9, 225. doi: 10.3389/fnins.2015.00225.

30. Theoharides T.C., Tsilioni I., Ren H. Recent advances in our understanding of mast cell activation – or should it be mast cell mediator disorders? Expert Rev. Clin. Immunol., 2019, Vol. 15, no. 6, pp. 639-656.

31. Toniato E., Frydas I., Robuffo I., Ronconi G., Caraffa A.l., Kritas S.K., Conti P. Activation and inhibition of adaptive immune response mediated by mast cells. J. Biol. Regul. Homeost. Agents, 2017, Vol. 31, no. 3, pp. 543-548.

32. Valent P., Akin C. Doctor, I Think I Am Suffering from MCAS: Differential Diagnosis and Separating Facts from Fiction. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2019, Vol. 7, no. 4, pp. 1109-1114.

33. Valent P., Akin C., Bonadonna P. Risk and management of patients with mastocytosis and MCAS in the SARS-CoV-2 (COVID-19) pandemic: expert opinions. J. Allergy Clin. Immunol., 2020, Vol. 146, no. 2, pp. 300-306.

34. Valent P., Akin C., Bonadonna P., Hartmann K., Broesby-Olsen S., Brockow K., Butterfield J.H., Reiter A., Gotlib J., Castells M., Milner J.D., Carter M.C., Komarow H., Radia D., Pardanani A., Sotlar K., Triggiani M., Horny H.P., Arock M., Schwartz L.B., Metcalfe D.D. Mast cell activation syndrome: importance of consensus criteria and call for research. J. Allergy Clin. Immunol., 2018, Vol. 142, no. 3, pp. 1008-1010.

35. Valent P., Akin C., Bonadonna P., Hartmann K., Brockow K., Niedoszytko M., Nedoszytko B., Siebenhaar F., Sperr W.R., Oude Elberink J.N.G., Butterfield J.H., Alvarez-Twose I., Sotlar K., Reiter A., Kluin-Nelemans H.C., Hermine O., Gotlib J., Broesby-Olsen S., Orfao A., Horny H.P., Triggiani M., Arock M., Schwartz L.B., Metcalfe D.D. Proposed Diagnostic Algorithm for Patients with Suspected Mast Cell Activation Syndrome. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2019, Vol. 7, no. 4, pp. 1125-1133.

36. Valent P., Akin C., Hartmann K., Nilsson G., Reiter A., Hermine O., Sotlar K., Sperr W.R., Escribano L., George T.I., Kluin-Nelemans H.C., Ustun C., Triggiani M., Brockow K., Gotlib J., Orfao A., Kovanen P.T., Hadzijusufovic E., Sadovnik I., Horny H.P., Arock M., Schwartz L.B., Austen K.F., Metcalfe D.D., Galli S.J. Mast cells as a unique hematopoietic lineage and cell system: from Paul Ehrlich’s visions to precision medicine concepts. Theranostics, 2020, Vol. 10, no. 23, pp. 10743-10768.

37. Valent P., Akin C., Metcalfe D.D. Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts. Blood, 2017, Vol. 129, no. 11, pp. 1420-1427.

38. Valent P., Hartmann K., Bonadonna P., Gülen T., Brockow K., Alvarez-Twose I., Hermine O., Niedoszytko M., Carter M.C., Hoermann G., Butterfield J.H., Lyons J.J., Sperr W.R., Greiner G., Sotlar K., Kluin-Nelemans H.C., Schwaab J., Lange M., George T.I., Siebenhaar F., Broesby-Olsen S., Jawhar M., Nedoszytko B., Castells M., Orfao A., Gotlib J., Reiter A., Horny H.P., Triggiani M., Arock M., Metcalfe D.D., Akin C. Global Classification of Mast Cell Activation Disorders: An ICD-10-CM-Adjusted Proposal of the ECNM-AIM Consortium. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2022, Vol. 10, no. 8, pp. 1941-1950.

39. Weiler C.R., Austen K.F., Akin C., Barkoff M.S., Bernstein J.A., Bonadonna P., Butterfield J.H., Carter M., Fox C.C., Maitland A., Pongdee T., Mustafa S.S., Ravi A., Tobin M.C., Vliagoftis H., Schwartz L.B. AAAAI mast cell disorders committee work group report: Mast cell activation syndrome (MCAS) diagnosis and management. J. Allergy Clin. Immunol., 2019, Vol. 144, no. 4, pp. 883-896.