Особенности цитокинового профиля у подростков с микрососудистыми осложнениями сахарного диабета 1 типа

Несмотря на достижения современной науки, серьезной проблемой в управлении сахарным диабетом 1-го типа (СД1) у детей и подростков является преодоление последствий, связанных     с осложнениями данного заболевания. Быстрое развитие микрососудистых диабетических осложнений (ретинопатии, нейропатии, нефропатии) остается существенным препятствием в поддержании высокого качества жизни и социальной адаптации молодых пациентов, что позволяет обратиться к изучению иммунных механизмов, участвующих в процессах повреждения микроциркуляторного русла в условиях дисметаболических отклонений, сопутствующих СД1.

Цель работы – оценить роль нарушений цитокинового баланса в сыворотке крови в формировании микроангиопатий у подростков с СД1.

Обследовано 140 подростков с СД1 возраста 14-18 лет,  которые были распределены на 2 группы:    I группа – пациенты с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) более 9% (n = 65), и II группа – подростки с уровнем HbA1C ≤ 9,0% (n = 75). Каждая группа была подразделена на подгруппы:   Iа (n = 50), IIа (n = 38) – подростки с диабетической ретинопатией, нефропатией или нейропатией; Iб (n = 15), IIб (n = 37) – с неосложненным течением заболевания. Группу  контроля составили 36 подростков с нормальной массой тела, без нарушений углеводного обмена и отягощенной по сахарному диабету наследственности. Определение уровней TNFα, IL-1β, VCAM-1, фракталкина в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем RayBiotech (США), BIOSCIENCE (США).

Формирование микроангиопатий у подростков с  различным  уровнем  гликемического  контроля ассоциировано с повышением сывороточной концентрации медиаторов, вовлеченных в неоангиогенез и процессы ремоделирования сосудистой стенки: TNFα, IL-1β, VCAM-1, при сравнении с группой контроля (p < 0,05) и статистически значимым снижением фракталкина у всех подростков с осложненным и неосложненным течением СД1. Проведенное исследование позволило установить, что развитие микрососудистых осложнений у подростков с СД1 сопряжено с нарушением иммунного реагирования с тенденцией направленности цитокинового баланса по Тh1-типу, усилением процессов межклеточного взаимодействия, дисбалансом биорегуляторных молекул и способствует формированию воспалительного режима иммунорегуляции.

Выявленные закономерности наряду с оценкой показателей метаболического контроля, позволят персонифицировать подходы к ранней диагностике микрососудистых осложнений у подростков  с СД1 и предотвратить их дальнейшую прогрессию.

1. Безлепкина О.Б. Детская эндокринологическая служба в Российской Федерации: современное состояние и перспективы развития // Проблемы эндокринологии, 2020. Т. 66, № 5. С. 4-6

2. Воропай А.А., Левкович М.А., Галкина Г.А. Предикторы раннего развития микрососудистых осложнений у подростков с сахарным диабетом 1 типа // Аллергология и иммунология, 2017. Т. 18, № 1. С. 59-60.

3. Казмирчук В.Е., Ковальчук Л.B., Мальцев Д.В. Клиническая иммунология и аллергология. К.: Феникс, 2009. 524 c.

4. Меснянкина О.А., Янчевская Е.Ю., Бен М. Фракталкин: патогенетическая роль и диагностические возможности // Кубанский научный медицинский вестник, 2017. Т. 1, № 2. С. 148-151.

5. Саприна Т.В., Прохоренко Т.С., Лазаренко Ф.Э., Ворожцова И.Н., Рязанцева Н.В. Взаимосвязь иммунологических и метаболических факторов в развитии и прогрессировании микроангиопатий при латентном аутоиммунном диабете взрослых (Lada) // Бюллетень сибирской медицины, 2014. Т. 13, № 1. С. 73-78.

6. Accacha S., Rosenfeld W., Jacobson A., Michel L., Schnurr F.J., Shelov S., Ten S., Boucher-Berry C., Carey D.E., Speiser P.W., Lowell B., Conroy R., Klein M., Fennoy I., Rapaport R., Rosenbaum M. Plasma advanced glycation end products (AGEs), receptors for AGEs and their correlation with inflammatory markers in middle school-age children. Horm. Res. Paediatr., 2013, Vol. 80, no. 5, pp. 318-327.

7. Cabrera S.M., Wang X., Chen Y.G., Jia S., Kaldunski M.L., Greenbaum C.J.; Type 1 Diabetes TrialNet Canakinumab Study Group, Mandrup-Poulsen T; AIDA Study Group, Hessner MJ. Interleukin-1 antagonism moderates the inflammatory state associated with Type 1 diabetes during clinical trials conducted at disease onset. Eur. J. Immunol., 2016, Vol. 46, no. 4, pp. 1030-1046.

8. Degirmenci I., Ozbayer C., Kebapci M.N., Kurt H., Colak E., Gunes H.V. Common variants of genes encoding TLR4 and TLR4 pathway members TIRAP and IRAK1 are effective on MCP1, IL6, IL1β, and TNFα levels in type 2 diabetes and insulin resistance. Inflamm. Res., 2019, Vol. 68, no. 9, pp. 801-814.

9. Domingueti C.P., Fóscolo R.B., Reis J.S., Campos F.M., Dusse L.M., Carvalho M.d., Braga Gomes K., Fernandes A.P. Association of Haemostatic and Inflammatory Biomarkers with Nephropathy in Type 1 Diabetes Mellitus. J. Diabetes Res., 2016, Vol. 2016, 2315260. doi: 10.1155/2016/2315260.

10. Edlinger C., Lichtenauer M., Wernly B., Pistulli R., Paar V., Prodinger C., Krizanic F., Thieme M., Kammler J., Jung C., Hoppe U.C., Schulze P.C., Kretzschmar D. Disease-specific characteristics of vascular cell adhesion molecule-1 levels in patients with peripheral artery disease. Heart Vessels, 2019, Vol. 34, no. 6, pp. 976-983.

11. Fatima N., Faisal S.M., Zubair S., Ajmal M., Siddiqui S.S., Moin S., Owais M. Role of pro-inflammatory cytokines and biochemical markers in the pathogenesis of type 1 Diabetes: Correlation with Age and Glycemic Condition in Diabetic Human Subjects. PLoS One, 2016, Vol. 11, no. 8, e0161548. doi: 10.1371/journal.pone.0161548.

12. Imai T., Yasuda N. Therapeutic intervention of inflammatory/immune diseases by inhibition of the fractalkine (CX3CL1)-CX3CR1 pathway. Inflamm. Regen.. 2016, Vol. 36, 9. doi: 10.1186/s41232-016-0017-2.

13. Jia Y., Xu H., Yu Q., Tan L., Xiong Z. Identification and verification of vascular cell adhesion protein 1 as an immune-related hub gene associated with the tubulointerstitial injury in diabetic kidney disease. Bioengineered, 2021, Vol. 12, no. 1, pp. 6655-6673.

14. Joussen A.M., Doehmen S., Le M.L., Koizumi K., Radetzky S., Krohne T.U., Poulaki V., Semkova I., Kociok N. TNF-α mediated apoptosis plays an important role in the development of early diabetic retinopathy and long-term histopathological alterations. Mol. Vis., 2009, Vol. 15, pp. 1418-1428.

15. Medica D., Franzin R., Stasi A., Castellano G., Migliori M., Panichi V., Figliolini F., Gesualdo L., Camussi G., Cantaluppi V. Extracellular vesicles derived from endothelial progenitor cells protect human glomerular endothelial cells and podocytes from complement- and cytokine-mediated injury. Cells, 2021, Vol. 10, no. 7, 1675. doi: 10.3390/cells10071675.

16. Mendiola A.S., Garza R., Cardona S.M., Mythen S.A., Lira S.A., Akassoglou K., Cardona A.E. Fractalkine signaling attenuates perivascular clustering of microglia and fibrinogen leakage during systemic inflammation in mouse models of diabetic retinopathy. Front. Cell. Neurosci., 2017, Vol. 10, 303. doi: 10.3389/fncel.2016.00303.

17. Mizutani N., Sakurai T., Shibata T., Uchida K., Fujita J., Kawashima R., Kawamura Y.I., Toyama-Sorimachi N., Imai T., Dohi T. Dose-dependent differential regulation of cytokine secretion from macrophages by fractalkine. J. Immunol., 2007, Vol. 179, no. 11, pp. 7478-7487.

18. Mu Z.P., Wang Y.G., Li C.Q., Lv W.S., Wang B., Jing Z.H., Song X.J., Lun Y., Qiu M.Y., Ma X.L. Association between tumor necrosis Factor-α and Diabetic Peripheral Neuropathy in Patients with Type 2 Diabetes: a Meta-Analysis. Mol. Neurobiol., 2017, Vol. 54, no. 2, pp. 983-996.

19. Myśliwska J., Ryba-Stanisławowska M., Smardzewski M., Słomiński B., Myśliwiec M., Siebert J. Enhanced apoptosis of monocytes from complication-free juvenile-onset diabetes mellitus type 1 may be ameliorated by TNF-α inhibitors. Mediators Inflamm. 2014, Vol. 2014, 946209. doi: 10.1155/2014/946209.

20. Pestana R.M., Domingueti C.P., Duarte R.C., Fóscolo R.B., Reis J.S., Rodrigues A.M., Martins L.B., Sousa L.P., Lage D.P., Ferreira C.N., Ferreira A.V., Fernandes A.P., Gomes K.B. Cytokines profile and its correlation with endothelial damage and oxidative stress in patients with type 1 diabetes mellitus and nephropathy. Immunol. Res., 2016, Vol. 64, no. 4, pp. 951-960.

21. Ramírez R., Carracedo J., Merino A., Soriano S., Ojeda R., Alvarez-Lara M.A., Martín-Malo A., Aljama P. CD14+CD16+ monocytes from chronic kidney disease patients exhibit increased adhesion ability to endothelial cells. Contrib. Nephrol., 2011, Vol. 171, pp. 57-61.

22. Riopel M., Seo J.B., Bandyopadhyay G.K., Li P., Wollam J., Chung H., Jung S.R., Murphy A., Wilson M., de Jong R., Patel S., Balakrishna D., Bilakovics J., Fanjul A., Plonowski A., Koh D.S., Larson C.J., Olefsky J.M., Lee Y.S. Chronic fractalkine administration improves glucose tolerance and pancreatic endocrine function. J. Clin. Invest., 2018, Vol. 128, no. 4, pp. 1458-1470.

23. Ristikj-Stomnaroska D., Risteska-Nejashmikj V., Papazova M. Role of Inflammation in the Pathogenesis of Diabetic Peripheral Neuropathy. Open Access Maced. J. Med. Sci., 2019, Vol. 7, no. 14, pp. 2267-2270.

24. Rolfes V., Ribeiro L.S., Hawwari I., Böttcher L., Rosero N., Maasewerd S., Santos M.L.S., Próchnicki T., Silva C.M.S., Wanderley C.W.S., Rothe M., Schmidt S.V., Stunden H.J., Bertheloot D., Rivas M.N., Fontes C.J., Carvalho L.H., Cunha F.Q., Latz E., Arditi M., Franklin B.S. Platelets fuel the inflammasome activation of innate immune cells. Cell Rep., 2020, Vol. 31, no. 6, 107615. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107615.

25. Rutti S., Arous C., Schvartz D., Timper K., Sanchez J.C., Dermitzakis E., Donath M.Y., Halban P.A., Bouzakri K. Fractalkine (CX3CL1), a new factor protecting β-cells against TNFα. Mol. Metab., 2014, Vol. 3, no. 7, pp. 731-741.

26. Voropai A.A., Levkovich M.A., Galkina G.A., Komkova M.V., Morozova M.V. Role of TLR2, TLR4 gene polymorphism in developing microvascular complications in adolescents with type 1 diabetes mellitus. Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no. 4, pp. 895-902. doi: 10.15789/1563-0625-ROT-2271.

27. Zhuang Q., Cheng K., Ming Y. CX3CL1/CX3CR1 axis, as the therapeutic potential in renal diseases: friend or foe? Curr. Gene Ther., 2017, Vol. 17, no. 6, pp. 442-452.