ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОФИЛЯ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ФЕНОТИПАМИ АЛЬФА-1-АНТИТРИПСИНА

Альфа-1-антитрипсин (А1АТ) обладает широким спектром защитных эффектов, направленных на уменьшение вторичного повреждения при воспалении. Помимо ингибирования сериновых протеаз, А1АТ осуществляет регуляцию продукции провоспалительных цитокинов. Известно большое количество фенотипических вариантов А1АТ, которые могут изменять цитокиновый профиль при воспалительном процессе и повышать риск ассоциированных с дефицитом А1АТ заболеваний.

Целью нашего исследования являлась оценка цитокинового профиля у больных с различными фенотипами А1АТ.

Было собрано 86 образцов сыворотки крови больных с подозрением на дефицит А1АТ, в которых были определены фенотипы и концентрации А1АТ. В зависимости от фенотипа образцы были разделены на четыре группы: с PiMM, PiZZ, PiMZ и редкими фенотипами А1АТ. В этих группах были измерены уровни IFNγ, TNFα, IL-6, IL-8 и IL-17 методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих тест-систем производства ООО «Цитокин» (Россия).

Уровень IL-6 оказался повышен в группе с PiZZ-фенотипом и составил 73,52±4,363 pg/ml, тогда как при PiMM-фенотипе среднее значение IL-6 было 45,61±8,012 pg/ml, p < 0,05. Также в группах с PiZZ- и PiMZ-фенотипами было обнаружено повышение IL-17 по сравнению с PiMM-фенотипом (p < 0,001). Средние значения IL-17 у больных с PiZZ-, PiMZ- и PiMM-фенотипами составили 80,13±13,56 pg/ml, 106,7±26,28 pg/ml и 42,73±18,52 pg/ml соответственно. При этом уровни IL-8, IFNγ и TNFα не отличались при различных фенотипах А1АТ. Результаты нашего исследования позволяют сделать заключение, что дисбаланс цитокинов может играть важную роль в возникновении ассоциированных с дефицитом А1АТ заболеваний.

1. Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления. Лаборатория, 1996, № 1. С. 10-17. [Shevchenko O.P. Acute phase proteins. Laboratoriya = Laboratory, 1996, no. 1, pp. 10-17. (In Russ.])

2. Stoller J.K., Lacbawan F.L., Aboussouan L.S. Alpha-1 antitrypsin deficiency. Gene reviews, 2006.

3. Lockett A.D., van Demark M., Gu Y., Schweitzer K.S., Sigua N., Kamocki K., Fijalkowska I., Garrison J., Fisher A.J., Serban K., Wise R.A., Flotte T.R., Mueller C., Presson R.G.Jr., Petrache H.I., Tuder R.M., Petrache I. Effect of cigarette smoke exposure and structural modifications on the alpha-1 Antitrypsin interaction with caspases. Mol. Med., 2012, Vol. 18, pp. 445-454.

4. Feng Y., Xu J., Zhou Q., Wang R., Liu N., Wu Y., Yuan H., Che H. Alpha-1 Antitrypsin prevents the development of preeclampsia through suppression of oxidative stress. Front Physiol., 2016, Vol. 7, p. 176.

5. Stockley R.A. The multiple facets of alpha-1-antitrypsin. Ann. Transl. Med., 2015, Vol. 3, no. 10, p. 130.

6. Zampronio A.R., Soares D.M., Souza G.E. Central mediators involved in the febrile response: effects of antipyretic drugs. Temperature (Austin), 2015, Vol. 2, no. 4, pp. 506-521.

7. Koo J.B., Han J.S. Cigarette smoke extract-induced interleukin-6 expression is regulated by phospholipase D1 in human bronchial epithelial cells. J. Toxicol. Sci., 2016, Vol. 41, no. 1, pp. 77-89.

8. de Carvalho F.O., Felipe F.A., de Melo Costa A.C., Teixeira L.G., Silva É.R., Nunes P.S., Shanmugam S., de Lucca Junior W., Quintans J.S., de Souza Araújo A.A. Inflammatory mediators and oxidative stress in animals subjected to smoke inhalation: a systematic review. Lung, 2016.

9. Ansarin K., Rashidi F., Namdar H., Ghaffari M., Sharifi A. Echocardiographic evaluation of the relationship between inflammatory factors (IL6, TNFalpha, hs-CRP) and secondary pulmonary hypertension in patients with COPD. A Cross Sectional Study. Pneumologia, 2015, Vol. 64, no. 3, pp. 31-35.

10. Chen Z., Shao X., Dou X., Zhang X., Wang Y., Zhu C., Hao C., Fan M., Ji W., Yan Y. Role of the mycoplasma pneumoniae/interleukin-8/neutrophil axis in the pathogenesis of pneumonia. PLoS One, 2016, Vol. 11, no. 1, p. e0146377.

11. Majak P. Tumor necrosis factor alpha as an asthma biomarker in early childhood. Pneumonol. Alergol. Pol., 2016, Vol. 84, no. 3, pp. 143-144.

12. Cosmi L., Liotta F., Annunziato F. Th17 regulating lower airway disease. Curr Opin Allergy Clin. Immunol., 2016, Vol. 16, no. 1, pp. 1-6.

13. Miossec P., Korn T., Kuchroo V.K. Interleukin-17 and type 17 helper T cells. N. Engl. J. Med., 2009, Vol. 361, no. 9, pp. 888-898.

14. Ortiz G, Salica J.P., Chuluyan E.H., Gallo J.E. Diabetic retinopathy: could the alpha-1 antitrypsin be a therapeutic option? Biol. Res., 2014, Vol. 47, p. 58.

15. Lewis E.C., Shapiro L., Bowers O.J., Dinarello C.A. Alpha1-antitrypsin monotherapy prolongs islet allograſt survival in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, Vol. 102, no. 34, pp. 12153-12158.

16. Subramaniyam D., Virtala R., Pawłowski K., Clausen I.G., Warkentin S., Stevens T., Janciauskiene S. TNF-alpha-induced self expression in human lung endothelial cells is inhibited by native and oxidized alpha1-antitrypsin. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2008, Vol. 40, no. 2, pp. 258-271.

17. Bergin D.A., Reeves E.P., Hurley K., Wolfe R., Jameel R., Fitzgerald S., McElvaney N.G. The circulating proteinase inhibitor alpha-1 antitrypsin regulates neutrophil degranulation and autoimmunity. Sci. Transl. Med., 2014, Vol. 6, no. 217, p. 217ra1.

18. Pott G.B., Chan E.D., Dinarello C.A., Shapiro L. Alpha-1-antitrypsin is an endogenous inhibitor of proinflammatory cytokine production in whole blood. J. Leukoc. Biol., 2009, Vol. 85, no. 5, pp. 886-895.

19. Subramanian S., Shahaf G., Ozeri E., Miller L.M., Vandenbark A.A., Lewis E.C., Offner H. Sustained expression of circulating human alpha-1 antitrypsin reduces inflammation, increases CD4+FoxP3+ Treg cell population and prevents signs of experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. Metab. Brain Dis., 2011, Vol. 26, no. 2, pp. 107-113.

20. Stone H., McNab G., Wood A.M., Stockley R.A., Sapey E. Variability of sputum inflammatory mediators in COPD and alpha1-antitrypsin deficiency. Eur. Respir. J., 2012, Vol. 40, no. 3, pp. 561-569.

21. Seixas S., Garcia O., Trovoada M.J., Santos M.T., Amorim A., Rocha J. Patterns of haplotype diversity within the serpin gene cluster at 14q32.1: insights into the natural history of the alpha1-antitrypsin polymorphism. Hum. Genet., 2001, Vol. 108, no. 1, pp. 20-30.

22. Keren D.F. Protein electrophoresis in clinical diagnosis. Ed. A. London, 2003, pp. 71-77.

23. Salahuddin P. Genetic variants of alpha1-antitrypsin. Curr. Protein Pept. Sci., 2010, Vol. 11, no. 2, pp. 101-117.

24. Olfert I.M., Malek M.H., Eagan T.M., Wagner H., Wagner P.D. Inflammatory cytokine response to exercise in alpha-1-antitrypsin deficient COPD patients ‘on’ or ‘off’ augmentation therapy. BMC Pulm. Med., 2014, Vol. 14, p. 106.

25. Pervakova M.Yu., Emanuel V.L., Titova O.N., Lapin S.V., Mazurov V.I., Belyaeva I.B., Chudinov A.L., Blinova T.V., Surkova E.A. The diagnostic value of alpha-1-antitrypsin phenotype in Patients with granulomatosis with polyangiitis. International Journal of Rheumatology, 2016, pp. 1-5.

26. Pervakova M.Y., Emanuel V.L., Surkova E.A., Mazing A.V., Lapin S.V., Kovaleva I.S., Sysoeva S.N. The comparison of techniques of electrophoresis, immune turbidynamic measurement and phenotyping of alpha-1-antitrypsin for diagnostic of alpha-1-antitrypsin insufficiency. Clin. Lab. Diagn., 2015, Vol. 10, pp. 28-32.

27. Mahr A.D., Edberg J.C., Stone J.H., Hoffman G.S., St Clair E.W., Specks U., Dellaripa P.F., Seo P., Spiera R.F., Rouhani F.N., Brantly M.L., Merkel P.A. Alpha(1)-antitrypsin deficiency-related alleles Z and S and the risk of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum., 2010, Vol. 62, no. 12, pp. 3760-3767.

28. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003, Vol. 168, no. 7, pp. 818-900.

29. Duan M.C., Zhang J.Q., Liang Y., Liu G.N., Xiao J., Tang H.J., Liang Y. Infiltration of IL-17-producing T cells and Treg cells in a mouse model of smoke-induced emphysema. Inflammation, 2016.

30. Singh D. Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Neutrophils and Bacterial Infection: A complex web involving IL-17 and IL-22 unravels. EBioMedicine, 2015, Vol. 2, no. 11, pp. 1580-1581.

31. Chen Q.R., Wang L.F., Xia S.S., Zhang Y.M., Xu J.N., Li H., Ding Y.Z. Role of interleukin-17A in early graſt rejection aſter orthotopic lung transplantation in mice. J. Thorac. Dis., 2016, Vol. 8, no. 6, pp. 1069-1079.

32. Bergin D.A., Reeves E.P., Meleady P., Henry M., McElvaney O.J., Carroll T.P., Condron C., Chotirmall S.H., Clynes M., O’Neill S.J., McElvaney N.G. Alpha-1 Antitrypsin regulates human neutrophil chemotaxis induced by soluble immune complexes and IL-8. J Clin. Invest., 2010, Vol. 120, no. 12, pp. 4236-4250.

33. Aldonyte R., Eriksson S., Piitulainen E., Wallmark A., Janciauskiene S. Analysis of systemic biomarkers in COPD patients. COPD, 2004, Vol. 1, no. 2, pp. 155-164.

34. Honda K., Wada H., Nakamura M., Nakamoto K., Inui T., Sada M., Koide T., Takata S., Yokoyama T., Saraya T., Kurai D., Ishii H., Goto H., Takizawa H. IL-17A synergistically stimulates TNF-alpha-induced IL-8 production in human airway epithelial cells: A potential role in amplifying airway inflammation. Exp. Lung. Res., 2016, Vol. 42, no. 4, pp. 205-216.